β細胞のインスリン抵抗性は脂肪によるβ細胞機能不全に因果的な役割を果たす in Vitro および In Vivo

要約：肝臓、筋肉、脂肪組織の古典的なインスリン標的組織において、慢性的に上昇した遊離脂肪酸（FFA）はインスリンシグナル伝達を損ないます。インスリンシグナル伝達分子はβ細胞にも存在し、β細胞機能に関与しています。したがって、インスリン/インスリン様成長因子1経路の阻害が脂肪によるβ細胞機能不全に関与している可能性があります。FFAによるβ細胞機能不全におけるβ細胞のインスリン抵抗性の役割を考察するために、ラットにオレイン酸またはオリーブオイルと共にビスぺロキソバナデート（BPV）を48時間共注入しました。BPVはチロシンホスファターゼ阻害剤であり、インスリンと類似の作用を持ち、β細胞機能を防ぐ抗酸化効果は持たないため、ほとんどのインスリン感受性薬とは異なります。脂肪注入後、ラットはβ細胞機能をin vivoで評価するための高血糖クランプを受けるか、もしくはグルコース刺激インスリン分泌（GSIS）のex vivo評価のために膵島が分離されました。また、膵島をオレイン酸またはパルミチン酸とBPVでインキュベートし、GSISとAkt（プロテインキナーゼB）リン酸化のin vitro評価を行いました。次に、β細胞特異的にPTEN（ホスファターゼおよびテンシンホモログ；インスリンシグナル伝達の負の調節因子）の欠失を持つマウスと対照群を48時間オレイン酸で注入し、その後高血糖クランプまたはGSISのex vivo評価を行いました。ラット実験では、BPVはin vivo、ex vivo、およびin vitroで脂肪によるβ細胞機能の低下から保護しました。マウスでは、β細胞特異的なPTENの欠失がin vivoおよびex vivoでオレイン酸誘発のβ細胞機能不全から保護しました。これらのデータは、β細胞のインスリン抵抗性がFFA誘発のβ細胞機能不全に因果的な役割を果たすという仮説を支持しています。