FL118は、RNAヘリカーゼDDX5を標的とすることで、BCR-ABL阻害剤に抵抗性の慢性骨髄性白血病に対する強力な治療薬です

慢性骨髄性白血病（CML）は、染色体転座によって引き起こされる融合チロシンキナーゼBCR-ABLの発現によって誘導されます。CMLの治療にはBCR-ABL阻害剤が使用されているが、治療中にCML細胞が抵抗性を獲得することは深刻な問題です。ここでは、BCR-ABLがCML患者由来のK562細胞でそのキナーゼ活性に依存してRNAヘリカーゼDDX5の発現を誘導し、その結果、細胞増殖および生存が促進されることを示しました。DDX5のノックアウトは、BIRC5（サバイビン）の発現を減少させ、カスパーゼ3を活性化し、K562細胞でアポトーシスを引き起こしました。DDX5の阻害剤でありカンプトテシン（CPT）の誘導体であるFL118で処理した細胞でも同様の結果が得られました。さらに、FL118はBCR-ABLを発現するBa/F3細胞だけでなく、BCR-ABL阻害剤に抵抗性のBCR-ABL T315I変異体を発現する細胞でも強力にアポトーシスを誘導しました。これらの結果は、DDX5がCMLにおける重要な治療標的であり、FL118がBCR-ABL阻害剤抵抗性CMLの治療において有効な候補化合物であることを明らかにしました。