要旨 3133: HER2およびTrop-2を標的とする新規二重特異性抗体薬物複合体は、有望な前臨床特性を持ち、多様な腫瘍モデルで強力な抗腫瘍活性を示す

要旨 抗体薬物複合体（ADC）は癌治療において著しい進歩を遂げているものの、その有効性はしばしば特定の患者サブセットに限定されるか、腫瘍内の薬物標的の発現が低く不均一なため臨床反応が控えめであることが多い。複数の腫瘍関連抗原（TAA）を同時に標的とすることは、治療適用範囲を拡大しADCのオンターゲット毒性を最小化する新たな戦略である。臨床的に検証されたADC標的であるHER2とTrop-2の共発現を様々な組織学的悪性腫瘍の腫瘍内で解析した結果、これら二つの抗原を同時に標的とするADCの大きな可能性が示された。本研究では、HER2とTrop-2を共標的とする新規二重特異性ADC（BIO-201）を紹介する。この化合物は、切断可能なリンカーを介して新規トポイソメラーゼI阻害剤と結合した二重特異性抗HER2/Trop-2抗体から構成される。BIO-201は、親抗体と比較して細胞結合および内在化が増加または同等であることを示す。in vitroの細胞毒性試験では、BIO-201はHER2およびTrop-2を共発現するか一方の抗原のみを発現するがん細胞を、IC50が亜nM範囲で効果的に殺傷した。共培養試験により、BIO-201が薬物標的陰性腫瘍細胞に対しても強力なバイスタンダー殺傷効果を有することが明らかとなった。in vivo試験では、BIO-201が異なるHER2および/またはTrop-2発現レベルの腫瘍異種移植モデルならびにHER2標的療法耐性モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示した。さらに、BIO-201は血漿中安定性、前臨床薬物動態（PK）、および毒性プロファイルも良好であった。結論として、抗HER2/Trop-2二重特異性ADCであるBIO-201は、多様なHER2およびTrop-2発現レベルを持つがんに対する有効な治療選択肢として大きな期待が持て、広範な患者集団に有益である可能性がある。引用形式: Haihong (Helen) Zhong, Yan Xiong, Han Huang, Yuming Pan, Na Wang, Bin Sun, Shen Liu, Wei Yuan, Dingguo Liu, Jan Fang, Haifeng Bao. A novel bispecific antibody-drug conjugate targeting HER2 and Trop-2 displays potent antitumor activity in a variety of tumor models with promising preclinical characteristics abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 3133.