トランスクリプトーム、エピゲノム、空間メタボロームの細胞プロファイリングがヒト腎臓の地域解剖学を再定義する

主要な腎臓領域を含む大規模なマルチモーダルアトラスが欠如しています。ここでは、同時に高スループットの単一細胞ATAC/RNAシーケンシング（SHARE-seq）および空間的に解決されたメタボロミクスを用いて、異なる腎臓の解剖学的領域からの54件のヒトサンプルをプロファイルしました。446,267細胞のトランスクリプトームと401,875細胞のクロマチンアクセシビリティプロファイルを生成し、408,218の空間的に解決されたメタボロームを分析するパッケージを開発しました。同じ細胞型（薄い肢、濃厚上行脚、ヘンレのループ、主細胞）が、解剖学的位置に応じて異なるトランスクリプトーム、クロマチンアクセシビリティ、およびメタボロームのシグネチャーを示すことが分かりました。代謝に関連する遺伝子プロファイルの調査により、ネフロンセグメント間の非重複メタボリックシグネチャーと、病気の近位尿細管（PT）細胞における異常な脂質代謝が明らかになりました。マルチモーダルオミクスと臨床データを統合することで、PLEKHA1が疾患マーカーとして特定され、そのin vitroにおけるノックダウンがPT分化における遺伝子発現を増加させることが示唆され、病原性の可能性が示されました。この研究は、ヒト腎臓の解剖学の背後にある過去に過小評価されていた細胞の異質性を強調しています。