APOE4/4はアルツハイマー病のミクログリアにおける有害な脂質滴に関連しています

要旨 アルツハイマー病に対するいくつかの遺伝的リスク因子は脂質代謝に関与する遺伝子を示唆しており、これらの脂質遺伝子の多くはグリア細胞で高い発現を示します。しかし、グリアにおける脂質代謝とアルツハイマー病の病理との関係は未だ十分に理解されていません。アルツハイマー病の脳組織の単核RNA配列解析を通じて、私たちは脂質滴関連酵素ACSL1の発現によって定義されたミクログリア状態を特定しました。ACSL1陽性ミクログリアは、APOE4/4遺伝子型を持つアルツハイマー病患者において最も豊富に見られます。ヒト誘導多能性幹細胞由来のミクログリアでは、フィブリル状のAβがAPOE依存的な方法でACSL1の発現、トリグリセリド合成、および脂質滴の蓄積を誘導します。さらに、脂質滴を含むミクログリアからの条件付き培地は、APOE依存的にTauのリン酸化と神経毒性を引き起こします。私たちの発見は、アルツハイマー病に対する遺伝的リスク因子とミクログリアの脂質滴の蓄積、および神経毒性のミクログリア由来因子との関連を示唆しており、アルツハイマー病に対する治療戦略を提供する可能性があります。