線維性胆管炎の免疫病因における細胞毒性分子グランザイムBおよびTRAILの拮抗的効果

背景と目的：原発性硬化性胆管炎（PSC）は、胆汁の炎症と線維化を特徴とする慢性胆汁うっ滞性肝疾患です。私たちは、原発性硬化性胆管炎の患者および硬化性胆管炎を発症する多剤耐性タンパク質2欠損（Mdr2 −/−）マウスにおいて、インターフェロンγ応答が上昇していることを示しました。インターフェロンγは、肝リンパ球における細胞毒性分子グランザイムB（GzmB）およびTRAILの発現を誘導し、硬化性胆管炎における肝線維症を媒介しました。アプローチと結果：患者のサンプルおよびMdr2 −/−マウスにおいて、単一細胞RNA-seqおよび転写物とエピトープの細胞インデクシングによる解析と多次元フローサイトメトリーを組み合わせて、細胞毒性遺伝子発現プロファイルを持つリンパ球クラスターを特定しました。CD8 + T細胞およびNK細胞は、硬化性胆管炎においてGzmBおよびTRAILの発現が増加しました。CD8 + T細胞を除去することで、Mdr2 −/−マウスの病気の重症度が改善されました。Mdr2 −/− × Gzmb −/−およびMdr2 −/− × Tnfsf10 −/−マウスを使用して、硬化性胆管炎における病気の進行に対するGzmBおよびTRAILの重要性を調査しました。興味深いことに、GzmBの欠如は胆管細胞のアポトーシス、肝損傷、および線維症の減少をもたらしました。対照的に、TRAILの欠如は硬化性胆管炎を悪化させました。これは、CD8 + T細胞およびNK細胞によるGzmBおよびインターフェロンγの発現が増加し、T細胞の生存が促進され、胆管細胞のアポトーシスおよび増殖が増加したことと相関していました。結論：GzmBは硬化性胆管炎においてアポトーシスと線維症を誘発し、TRAILは炎症性および細胞毒性の免疫応答を調整し、その結果、肝損傷と線維症の減少をもたらします。