肺癌のハイブリッド上皮間葉状態は、NK細胞との異なる相互作用を通じて転移成功を決定する

背景 上皮から間葉への移行（EMT）は、がん細胞に転移促進特性を与え、細胞が統合された間葉性（M）および上皮性（E）特性を持つ中間のハイブリッド（H）状態に入るときに最も効果的である。 この利点の理由は不明であり、特にH細胞とNK細胞の相互作用が役割を果たす可能性は全く探求されていない。ここでは、非小細胞肺癌（NSCLC）H細胞の転移促進メカニクスと、そのがん始動細胞（CIC）サブセットを特徴付け、NK細胞との重要な相互作用を解剖する。 方法 ヒト肺がん細胞株およびE、M、またはH状態を代表するサブラインは、プロテオミクスによって評価され、その腫瘍形成能力と拡散能力は体内で分析された。 NK細胞との相互作用は、移動アッセイ、細胞毒性脱顆粒アッセイ、および共培養後のCD133+ CICの調節評価を用いてin vitroで調査され、その後、NK細胞中和アッセイを通じてin vivoで検証された。 EMT状態、NK細胞浸潤、および生存データの相関は、外科的に切除されたNSCLC症例のコホート（n=79）で評価された。 結果 H細胞は、限られた拡散能力を持ちながら、in vivoでの転移を開始する最高の可能性を示すことがわかった。この特性は、NK細胞の監視から逃れる能力に関連していた。メカニズム的には、H細胞は低レベルのNK誘引ケモカイン（CXCL1およびCXCL8）を発現し、浸透の悪い転移を生成した。それに応じて、E、H、M細胞株のプロテオミクスおよびGO富化分析は、関連する分泌プロセスがEMTの間に変化する可能性があることを示した。さらに、H-CICは、H-CICがNK細胞によるクリアランスから保護されるB7-H3という抑制的リガンドの高レベルを独自に発現した。in vivoの中和アッセイは、確かにH細胞の転移促進特性はNK細胞によってあまり制御されていないことを確認した。最後に、患者の分析は、NSCLC臨床標本における低NK浸潤に関連するハイブリッド表現型の検出が予後不良な患者のサブセットを特定できる可能性があることを示した。 結論 我々の研究は、H細胞がNSCLCにおける転移的拡散において中心的な役割を果たすことを示している。このH細胞の転移促進の利点は、NK細胞との相互作用の変化と、H-CIC成分を保持する上でのB7-H3の重要な役割によって支持されており、B7-H3がNKベースの治療における潜在的なターゲットであることを示している。