肝臓へのAAV再投与を効率的に行うためのB細胞集中型一過性免疫抑制プロトコル

アデノ関連ウイルス（AAV）ベクターは、複数の遺伝的障害を修正するために使用されます。目標は、単一のベクター投与によって生涯にわたる修正を達成することですが、再投与の能力は、初回の遺伝子移植が持続的な治癒を達成するのに不十分な場合、成長中の小児患者の臓器でエピソーマルベクター形式が失われる場合、または時間の経過とともにトランスジーン発現が減少する場合に、治療を延長することを可能にします。しかし、AAVは通常、再投与を妨げるカプシッドに対する強力で持続的な中和抗体（NAbs）を誘発します。肝臓へのAAV8遺伝子移植におけるNAb形成を防ぐために、B細胞除去のためのCD20に対するモノクローナル抗体療法とB細胞再生を遅らせるためのBAFFを組み合わせた一過性B細胞標的プロトコルを開発しました。ベクター投与の際ではなく、その前に免疫抑制を開始し、BAFFに対する治療を延長することで、トランスジーン産物に対する免疫応答を防ぎ、IgMの長期形成を抑制しました。その結果、免疫再構成後のベクター再投与は非常に効果的でした。興味深いことに、免疫系が完全に回復する前に再投与を行うことで、トランスジーン発現のさらなる向上が得られました。最後に、この免疫抑制プロトコルは、免疫細胞型によるIg媒介AAV取り込みを減少させ、AAVを用いたヒト遺伝子治療における免疫毒性のリスクを低下させる影響があります。