P0186空間プロファイリングにより無症候性潰瘍性大腸炎（PISCIS研究）における初期の空間的、細胞的および遺伝的特徴の明確化

背景 無症候性潰瘍性大腸炎（UC）は、臨床症状を欠く粘膜炎症として定義され、日常の大腸内視鏡検査中に発見されるもので、疾患の前臨床段階を独自に観察する機会を提供する。新規の空間トランスクリプトミクス（ST）技術は組織の詳細な分子および遺伝子の特性を明らかにし、高解像度かつ空間的連続性のあるデータを提供してUC研究を可能にする。我々は大腸癌スクリーニング中に4例の無症候性UC、治療前の2例の症候性UC患者、安定寛解例2例を登録した。STを用いて腸粘膜組織をプロファイルし、UCの臨床発症前に生じるトランスクリプトームの変化を調査した。 方法 Visium HDを用い、異なる疾患段階の8例のUC患者の大腸生検組織からSTプロファイルを作成した。データ処理と統合はSeuratで行い、差次的遺伝子発現はDESeq2で評価、経路の富化解析はfGSEAを用いた。最近のGSMapフレームワークを用いてIBD遺伝的リスクに関連する遺伝子の領域および疾患段階間での変化を特徴付けた。 結果 単一細胞レベルのSTプロファイリングを可能にする新規Visium HDプラットフォームにより、全サンプルで上皮細胞、免疫細胞、間質細胞クラスターを同定した（A）。特に無症候性例は症候性や寛解群に比べリンパ様濾胞の割合が最も高く、活性化免疫細胞の増加も認められたが、症候性例よりは低かった。顕著な転写差異は無症候性と症候性間で見られ、疾患が臨床的に明らかになる際の大きな分子変化を示した（B）。経路解析は無症候性組織におけるTNFαおよびNFκBシグナル経路、インターフェロンα/γ応答の早期活性化を示した。GSMapはIBDリスク変異が上皮細胞および適応免疫クラスターに局在し、濾胞リンパ組織構造に最も高い遺伝的リスク負荷が蓄積していることを示した（C）。 結論 無症候性UC組織は症候性および寛解期と比較して、細胞的、転写的、遺伝的、空間的に異なる特徴を示す。分子変化には無症候性UCにおける免疫活性化の証拠を含む。さらに、症候性UCに特徴的な炎症経路のいくつかは部分的にしか活性化しておらず、治療介入の機会を示唆する。IBD遺伝的リスクの空間マッピングは適応免疫ニッチを遺伝的感受性が最も早期に影響を及ぼす部位として特定した。これらの発見は無症候性サンプリングの力を示し、UC発症の初期病態イベントの解明に寄与する。 参考文献: 1. Song L, Chen W, Hou J, et al. Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits. Nature. 2025;641:932-941。 利益相反: Ms. Mateos, Beatriz: 利益相反なし Mehandru, Saurabh: 研究助成: Genentech, Brystol Myers Squib (BMS) 個人報酬: AbbVie, Adacyte, Alimentiv, Atticus, Brystol Myers Squib (BMS), Cabaletta, Georgia Immune, Merck, Novartis Rodríguez-Lago, Iago: 旅行および教育活動のためAbbvie、Adacyte、Alfasigma、Biogen、Chiesi、Faes Farma、Ferring、Fresenius Kabi、Galapagos、Johnson & Johnson、Eli Lilly、Mirum Pharmaceuticals、Merck、Pfizer、Roche、Takeda、Tillotts Pharmaから財政的支援または諮問委員会メンバーとして活動。AbbVieから研究支援。Gobierno Vasco-Eusko Jaurlaritza研究助成による支援（Grant No 2020111061および2023222006）。M. Marigorta, Urko: なし