BPS2026 – ALSおよびFTD関連G4C2マイクロサテライト繰り返しRNAの折りたたみおよび展開ダイナミクスを分子シミュレーションを用いて明らかにする

C9orf72遺伝子内のG4C2ヘキサヌクレオチド繰り返しは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭型認知症（FTD）の主要な遺伝的原因です。拡張されたG4C2 RNAは疾患の病理に直接寄与し、小分子およびアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）治療薬の潜在的なターゲットとして浮上しています。したがって、G4C2 RNAの構造ダイナミクスを理解することは、RNAを標的とした治療法の開発に向けた重要なステップです。ここでは、平衡および非平衡の全原子分子動力学（MD）シミュレーションを使用し、異なるサイズのG4C2繰り返し配列の新しい折りたたみ経路における潜在的な中間体を探求しました。折りたたまれていないA型一本鎖RNA構造から始め、G4C2はさまざまな高次トポロジーを示す様々な構造に変化します。次に、GQコンフォメーションの結晶化されたG4C2繰り返しRNA構造を用いて、平衡MDシミュレーションと誘導分子動力学（SMD）シミュレーションを実施し、その安定性、構造変動、展開経路を特性評価しました。私たちの結果は、G4C2 RNA GQの展開にはジップ解除とストランドスリップの二つの異なるメカニズムがあることを示唆しています。これらの結果を総合すると、G4C2 RNAの構造、ダイナミクス、GQ研究における現在のMDシミュレーション研究の限界についての分子レベルの理解を明らかにし、さらなる小分子RNA相互作用研究のためのプラットフォームを提供します。