トキソプラズマ・ゴンディi GRA3はcGAS-STING経路を介してインターフェロン刺激遺伝子およびSTAT6を活性化し、寄生虫の増殖を促進する

トキソプラズマ・ゴンディiは、潜伏感染を確立できる機会主義的原虫寄生虫であり、免疫不全の個体においてトキソプラズマ症を引き起こす。タイプIインターフェロン（IFN-I）、特にIFN-βは、トキソプラズマ・ゴンディi感染を制御するために重要だが、寄生虫は宿主免疫応答を操作するさまざまな戦略を進化させてきた。インターフェロン調節因子3（IRF3）は、IFN-IおよびISGを含む抗ウイルス遺伝子の発現を調節する重要な転写因子である。IFN-βとは異なり、IRF3活性化されたISG56はT. gondiiの増殖を促進できる。さらに、STAT6の活性化もトキソプラズマ・ゴンディiの増殖を促進すると報告されている。本研究では、GRA3が病原性の低いME49株で高発現していることを発見した。さらに、GRA3がSTINGと相互作用してcGAS/STING経路を活性化することを発見した。この相互作用はSTINGのオリゴマー化とリン酸化されたIRF3の核内遷移を促進し、その結果IFN-βの産生を強化する。ME49の体細胞におけるGRA3は、IRF3媒介のISG56発現とSTAT6リン酸化の両方を促進し、これらの病原性の低い寄生虫の増殖を強化した。興味深いことに、GRA3はIFN-βではなく、ISG56およびSTAT6によって媒介されるメカニズムを介して寄生虫の増殖を強化する。本研究は、病原性の低い株が宿主免疫を調節してT. gondiiの生存と複製を促進し、潜伏感染を確立し、最終的には人間に広範な拡散を達成する方法を明らかにしている。