要旨 RASは不活性なGDP結合状態（RAS（OFF））と活性なGTP結合状態（RAS（ON））の間を循環します。RASのがん原性変異はこの平衡をON状態にシフトさせ、下流のエフェクターと相互作用して制御不能な増殖を促進します。G12CはNSCLCおよびCRC患者における一般的ながん原性KRAS変異です。KRAS G12C（OFF）のいくつかの共有結合阻害剤はFDA承認を受けています。これらの阻害剤とは対照的に、治験薬であるelironrasibはRAS（ON）G12C選択的共有結合阻害剤であり、直接G12C（ON）に結合して阻害します。elironrasibは現在、KRAS G12C変異固形腫瘍の治療のために臨床試験中です。本研究では、未治療腫瘍およびKRAS G12C変異対立遺伝子の増幅またはGTPリロード増加（上流RTK活性化後に起こり得る）を示す腫瘍におけるRAS（ON）およびRAS（OFF）G12C選択的阻害剤の標的阻害を比較する数理モデルを示します。この新規薬物動態/標的結合（PK/TE）モデルは、阻害剤濃度とin vivoの異種移植腫瘍におけるKRAS G12C標的結合の定量的関係を記述します。MiaPaCa-2親腫瘍とsotorasib耐性獲得腫瘍（後者はKRAS G12C増幅を特徴）を用いたデータにモデルを適用しました。elironrasibと他の2つのKRAS G12C（OFF）阻害剤の血漿および腫瘍PK、および腫瘍TEデータを収集しました。KRAS G12C（OFF）またはKRAS G12C（ON）の共有結合標的化は、KRAS G12CのGTPアーゼ活性を考慮することでモデルに組み込まれました。阻害剤特異的な共有結合速度と腫瘍モデル特異的なKRAS G12C合成速度を用いた単一PK/TEモデル構造は全処置の阻害時間経過を正確に再現しました。シミュレーションでは、RAS（OFF）およびRAS（ON）阻害剤のTEの深さは阻害剤固有の共有結合速度と合成速度の比に依存することが示されました。すなわち、より速い共有結合速度はより高い最大TEを達成し、KRAS G12C増幅に対抗する能力も高めました。RAS（OFF）阻害剤のTEはGTP加水分解速度に依存する場合がありますが、RAS G12C（ON）状態を直接標的とする薬剤では制限されません。追加シミュレーションにより、KRAS（OFF）阻害剤はelironrasibよりもGTPリロード速度の増加に対して感受性が高いことが示されました。全体として、本モデルはelironrasibのような高速共有結合RAS（ON）阻害剤が、KRAS G12Cの増幅および/またはGTPリロード率の増加を伴う腫瘍におけるRAS-GTPシグナル制御に最適であることを強調します。モデル予測と一致して、前述のMiaPaCa-2モデルにおいてelironrasibはG12C（OFF）阻害剤に比べより深いTEと持続的な腫瘍静止状態を示しました。総じて、本数理モデルはKRAS G12C（OFF）阻害剤に比べてKRAS G12C（ON）阻害剤のKRAS（ON）シグナル抑制の優位性を強調し、KRAS G12C増幅および/またはGTPリロードの増加によって駆動されるKRAS G12C（OFF）阻害剤への耐性を克服する可能性を示唆します。引用形式: Muhammad Ali Al-Radhawi, Urszula N. Wasko-Kornberg, Jessica Spradlin, Lei Bao, Xing Wei, Yue Huang, Kyle Seamon, David Wildes, Jingjing Jiang, Mallika Singh, Jacqueline A. M. Smith, Zhengping Wang, Lingyan Jiang, Benjamin J. Maldonato, Zhican Wang. Comparison of RAS G12C (ON) and KRAS G12C (OFF) inhibitor activity in parental or KRAS G12C-amplified tumors via mathematical modeling abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: RAS Oncogenesis and Therapeutics; 2026 Mar 5-8; Los Angeles, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (5Suppl₁): Abstract nr B037.
Al-Radhawiら（Thu,）がこの課題を研究しました。