概要 A014: 組み合わせCRISPRスクリーニングを用いたKRAS変異癌細胞の遺伝子ランドスケープのマッピング

概要 精密腫瘍学の成功は、蓄積するゲノムデータをパーソナライズされた手法で実行可能な治療選択肢に翻訳する能力に依存しています。最初のステップは特定のゲノム署名を同定し、その署名に最も効果的な治療法を合わせることです。しかし残念ながら、特定の腫瘍で発見された変異に効果的な特定の癌薬がない場合が多いのが現状です。精密がん医療の約束を実現するために、新しい標的の特定とそれに基づく新薬の開発が緊急に求められています。加えて、試行錯誤に依存しない合理的な薬剤の組み合わせ方法の開発も必要です。こうした遺伝子相互作用を体系的に調査するため、KRAS変異がん（肺、膵臓、大腸がん）でアップレギュレートされている上位1000遺伝子を標的とするデュアルCRISPR-Cas9攪乱ライブラリを設計しました。これらの組み合わせでの二重ノックアウトスクリーニングを10万組の遺伝子ペアで行い、共同破壊によって細胞の適応度が失われる27組のペアを同定しました。また、このシステムを用いてバッファリング相互作用もマッピングし、16組の遺伝子ペアを特定しました。更に、CRISPR-Cas12aを用いたミニスクリーニングでKRAS変異および野生型細胞株においてこれら上位遺伝子ペアの検証を行いました。全体として、本研究の知見はKRAS変異腫瘍における潜在的な組み合わせ標的の洞察を提供し、新規標的と増殖、転移、免疫、代謝モジュール間の相乗効果を明らかにします。引用形式: Rand Arafeh, Xiang Zhang, Laura Chang, Arshia Hassan, Lydia Sawyer, Helen Wang, Joey Li, James McFarland, Joshua Dempster, Peter DeWeirdt, John Doench, Chad Myers, William C. Hahn. Mapping the genetic landscape of KRAS mutant cancer cells using combinatorial CRISPR screens abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: RAS Oncogenesis and Therapeutics; 2026 Mar 5-8; Los Angeles, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (5Suppl₁): Abstract nr A014.