肝臓STEAP4はアセトアミノフェン誘発肝障害におけるリソソーム鉄の恒常性と膜の完全性を調節し、肝再生を促進する

背景：アセトアミノフェン（APAP）誘発肝障害（AILI）における肝修復のメカニズムの理解は、効果的な治療法の開発に不可欠である。Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 4（STEAP4）は鉄調節に関与するメタロレダクターゼである。STEAP4およびエンドリソソームの鉄がAILIにおける肝再生に果たす役割は不明である。方法：Alb Cre- Steap4 flox/floxおよび肝特異的STEAP4ノックアウト（Alb Cre+ Steap4 flox/flox、L-STEAP4 KO）マウスにAPAPを異なる期間投与した。Deferiprone（DFP）をAPAPと同時または後に投与した。鉄恒常性と肝損傷を調べるため、生化学的および組織学的解析を実施した。結果：ヒトAILI肝臓でSTEAP4発現が減少した。マウスでもAPAP処理により肝STEAP4発現が低下した。L-STEAP4 KOマウスは6〜24時間の間で正常型マウスと同様の肝細胞死および血清ALTレベルを示したが、48時間後には肝回復が遅延した。STEAP4の欠失はAPAP処理後にエンドリソソーム内の鉄蓄積、リソソーム膜損傷、カテプシンBの放出を引き起こし、これは肝内mTOR活性の低下、ミトファジー障害、および48時間後の肝細胞増殖の減少と関連した。DFPはミトコンドリアおよびリソソーム機能を回復し、AILIからの保護効果を示した。STEAP4またはリソソーム生合成の主要調節因子TFEBの過剰発現、またはDFPの後治療は、正常型およびL-STEAP4 KOマウスの両方でリソソーム膜を修復し、AILIを抑制した。結論：STEAP4は初期の損傷段階では必須ではないが、APAP過量後のリソソームの鉄恒常性と機能維持を通じて肝再生に重要な役割を果たす。STEAP4を介したエンドリソソーム鉄過負荷の標的化はAILIの新たな治療法開発の道を開く可能性がある。