三特異的融合タンパク質 αPD-1/αVEGF/IL-21vは抗腫瘍効果を増強する

概要 免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、複数の悪性腫瘍に広く使用されてきた。しかし、いくつかの腫瘍タイプにおけるICIに対する反応率は依然として限られており、主にT細胞の浸潤が不十分であり、腫瘍微小環境（TME）内での長期的な抗腫瘍免疫を維持する能力が不足しているためである。αPD-1とαVEGFモノクローナル抗体（mAbs）またはαPD-1/αVEGF二特異的抗体（bsAbs）との組み合わせは、複数の癌においてαPD-1単独療法に対して改善された有効性を示している。このような進展にもかかわらず、TME内でのエフェクターT細胞の蓄積を促進し、持続的な抗腫瘍免疫応答を促進する戦略は、ICI抵抗性または耐性環境における治療的利益を達成するために不可欠である。インターロイキン-21（IL-21）は、CD8+ T細胞の活性化と記憶T細胞の分化を促進しながら、Tregの増殖を制限し、持続的な抗腫瘍免疫を支援する。しかし、その広範なオフターゲット活性と短い半減期は臨床用途を制限し、TME選択的IL-21バリアント（IL-21v）の開発を促進している。αPD-1/αVEGF/IL-21vは、抗PD-1、抗VEGF、および周辺毒性を最小限に抑えつつT細胞の活性化をTME内で維持するように設計されたIL-21vを含む三特異的融合タンパク質である。この構造は、αPD-1を介してT細胞の活性化を維持し、αVEGFを介して腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を強化し、IL-21vを介してエフェクター/記憶T細胞を促進するように設計されている。αPD-1/αVEGF/IL-21vは、ペンブロリズマブに匹敵するPD-1/PD-L1阻害活性、及びベバシズマブに似たVEGF/VEGFRブロックを示した。PD-1+/PD-1- HuT78細胞において、PD-1依存的なSTAT3活性化を誘導し、PD-1+細胞に対して約5,000倍の選択性を示した。一貫して、αPD-1/αVEGF/IL-21vで処理されたPD-1high T細胞は、αPD-1/αVEGFと比較して、著しく高いIFN-γとグランザイムBを分泌した。さらに、αPD-1/αVEGF/IL-21vは、CD8+IFN-γ+グランザイムB+エフェクターT細胞の増殖を促進し、in vitro TME擬似条件下でCD8+T/Treg比を改善したが、αPD-1/αVEGFはこれらの効果を示さなかった。重要なことに、休止中の周辺擬似条件下で、αPD-1/αVEGF/IL-21vは最小限の免疫細胞の増殖と低いサイトカイン放出を誘発した。ICI抵抗性MC38腫瘍モデルにおいて、αPD-1/αVEGF/IL-21vは、αPD-1またはαPD-1/αVEGF治療と比較して、優れた抗腫瘍効果を示し、副作用はなかった。完全反応を得た動物は腫瘍再挑戦時に再発しなかった。この持続的な効果は、腫瘍内のCD8+T/Treg比の増加と、周辺血液ではなく腫瘍内での記憶T細胞集団の拡大に関連していた。結論として、αPD-1/αVEGF/IL-21vは、TILの動員を強化し、エフェクター/記憶T細胞集団を増幅する新しいTME選択的三特異的融合タンパク質であり、αPD-1またはαPD-1/αVEGF治療を超える治療的可能性を提供する。