NAMPT阻害は膵臓がんにおける化学療法および免疫調節の効果を増強する

概要 背景：膵管腺癌（PDAC）は高い代謝需要とNAD再生経路への依存性が特徴である。NAD生合成の律速酵素であるNAMPTはPDACで上方制御されており、治療ストレス下で腫瘍の生存を支えている。我々は、新規の両曲線型NAMPT阻害剤（NAMPTi）を、ゲムシタビン、パクリタキセル、5-FU、オキサリプラチン、ヒドロキシクロロキン、パリカルシトールを含む標準治療（SOC）化学療法との組み合わせで前臨床的に検証し、NAMPT阻害が細胞毒性および免疫調節反応を増強するかどうかを調査した。 方法：ヒトおよびマウスのPDAC細胞株（PANC-1、MIA PaCa-2、KPC-Luc、および患者由来の2838c）を、NAMPTi（5 μM）単独または臨床的に関連する用量のSOC剤とともに処理した。2D生存率および3Dスフェロイドアッセイでシナジーを評価した。BRCA関連モデルでは、Olaparibとの併用も試験した。in vivoではKPC同種移植腫瘍に対し、NAMPTi（20 mg/kg、週5回）とゲムシタビン、パクリタキセル、ヒドロキシクロロキン、5-FU、オキサリプラチン、またはパリカルシトールを3週間投与した。免疫浸潤細胞（CD45+、CD8+、CD4+サブセット）、機能マーカー（GZMB、CD107a、IFNγ、TNFα）、および線維芽細胞サブタイプ（apCAF、myCAF、iCAF）をフローサイトメトリーで定量した。 結果：すべてのPDACモデルで、NAMPTi単独は控えめな増殖抑制を示したが、組み合わせ治療は単剤療法を一貫して上回った。NAMPTiはゲムシタビン・パクリタキセル・ヒドロキシクロロキンおよびゲムシタビン・パクリタキセル併用療法とシナジーを示し、ヒトおよびKPC由来細胞系で細胞生存率を有意に低下させた。in vivoでは、NAMPTi併用療法はSOC単独より著しくKPC腫瘍増殖を抑制し、肝臓および肺への転移負荷も減少した（例：GPH+NAMPTi群は60%が転移陰性、単剤群は20-40%）。二重治療はCD8+T細胞浸潤および効果器表現型を増加させ、細胞毒性機能（GZMB+、CD107a+）を向上させ、IFNγおよびTNFα産生を高めた。NAMPTiはまた線維芽細胞組成を変換し、myCAFおよびapCAFが有意に減少しマトリックスリモデリングを示唆した。FOおよびGPHレジメンでは、NAMPTi併用により優れた腫瘍制御、免疫抑制細胞集団の減少、効果器記憶T細胞サインが改善された。 結論：NAMPT阻害はPDACにおける標準化学療法の効果を強力に増強し、細胞毒性反応の増幅、腫瘍免疫微小環境のリモデリング、および転移の減少を同時に促進する。これらの知見は、NAMPTiを基盤とした併用療法が有望な治療戦略であることを支持し、バイオマーカー駆動の臨床評価を含むさらなるトランスレーショナルな開発を正当化する。「生成AIは抄録の言語改善に使用された」 文献引用形式：Purnachandra Nagaraju Ganji, Sujith Sarvesh, Dhana Sekhar Reddy Bandi, Husain Yar Khan, Irfana Muqbil, Amro Aboukameel, Sahar Bannoura, Khalil Choucair, Walid Sukkari, Sunil Jaiman, Rafic Beydoun, Gergory Dyson, Yang Shi, N Vaishampayan, Eliza W. Bael, Miguel Tobon, Steve Kim, Herbert Chen, Muhammad W. Saif, Anthony Frank Shields, Philip A. Philip, Min Wu, Michael Schelle, Boris Pasche, Asfar S. Azmi, Bassel F. El-Rayes. NAMPT inhibition enhances the efficacy of standard chemotherapies and immunomodulation in pancreatic ductal adenocarcinoma abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 2936.