HER2陽性乳がんにおける可溶性TNF遮断によるTKI反応の向上

要約：ラパチニブやトゥカチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は、特に脳に転移したHER2陽性乳がんの治療に使用されます。これらの薬剤は血液-脳関門を通過することができます。両方のTKIは生存を改善しますが、その効果を向上させ、耐性を克服する必要があります。私たちは、可溶性TNF（sTNF）阻害がHER2を標的としたトラスツズマブベースの治療に対する耐性を、HER2分子上のエピトープを保護するムチン4（MUC4）の発現をダウンレギュレーションすることによって克服することを示しました。そこで、sTNF中和がTKIベースの治療耐性を克服するか、抗腫瘍活性を高めるかを検討しました。ラパチニブに耐性のあるHER2+/MUC4+ JIMT-1および脳浸潤性亜系JIMT-1BR3-luc細胞株を使用しました。増殖および細胞移動アッセイのために、細胞は1 µMラパチニブまたは10 µMトゥカチニブ、またはそれらに10 µg/mlのsTNFを中和するドミナントネガティブ（DN）タンパク質を組み合わせて治療されました。前臨床研究では、JIMT-1腫瘍を持つ雌ヌードマウスが、車両、100 mg/kgラパチニブを経口投与、10 mg/kg DNを週2回腹腔内投与、またはその組み合わせを受けました（n=5/群）。JIMT-1BR3-luc腫瘍では、マウスが車両、100 mg/kgトゥカチニブを経口投与、DNを週2回、またはその両方で治療されました（n=9/群）。腫瘍体積は21日間隔で測定され、転移はIVISルミネセンスによりex vivoで検出されました。ラパチニブまたはDN単独はJIMT-1細胞の増殖に影響を与えませんでしたが、その組み合わせは細胞増殖を60％減少させました。JIMT-1Br-luc細胞では、DNとトゥカチニブがそれぞれ35％および55％の細胞増殖を減少させ、組み合わせがその効果を80％に高めました。両方の細胞株において、各治療の組み合わせによって細胞移動が有意に抑制されました。前臨床研究では、DN、ラパチニブ、またはトゥカチニブによる治療が、車両と比較して主要腫瘍の成長に影響を与えませんでした。しかし、DNとラパチニブの組み合わせはJIMT-1腫瘍の成長を77％抑制し、JIMT-Br-luc腫瘍では、DNとトゥカチニブによる治療が成長を68％抑制しました。JIMT-Br-luc腫瘍を持つマウスの肺転移の割合は、車両群で100％、DN群で75％、トゥカチニブ群で37.5％、両群で12.5％でした。脳および肝臓の転移を持つ動物は、車両群でそれぞれ50％および75％でしたが、いずれのトゥカチニブまたはDN、またはその組み合わせによる治療で90-100％が逆転しました。これらの結果は、sTNF遮断がラパチニブ耐性を克服し、細胞増殖に対するトゥカチニブの抑制効果を改善できることを強調しています。また、DNはトゥカチニブとの組み合わせで脳および肝転移および肺転移を抑制することができるため、進行したHER2陽性乳がん患者におけるTKIとの併用使用の潜在的な利益を強調しています。引用形式：Sofia Bruni, Marla Ladera, Camila Jencquel, Federico Waisberg, Martin A. Rivas, Roxana Schillaci, Maria Florencia Mercogliano. 可溶性TNF遮断はHER2陽性乳がんにおけるチロシンキナーゼ阻害反応を向上させ、転移の負担を制御する戦略として機能する。アメリカ癌研究協会年次会議2026の議事録；第1部（通常の要旨）；2026年4月17-22日；カリフォルニア州サンディエゴ。フィラデルフィア（PA）：AACR；癌研究2026；86（7増補）：要旨番号5876。