DCIS進行および免疫異常におけるACKR1発現の役割

概要 導管内癌（DCIS）は、乳管内に限定された悪性上皮細胞の増殖を特徴とする乳がんの非浸潤前癌病変です。DCISは全乳がん症例の20-25%を占めています。大多数のDCIS病変は高度侵襲的な手術および細胞毒性放射線療法で治療されます。未治療の場合、25-60%のDCIS病変が浸潤性導管癌（IDC）へ進行します。過剰治療や過少治療を回避するために、どのDCIS病変がIDCへ進行するかを見極めることは大きな臨床課題です。蓄積された証拠は、腫瘍微小環境（TME）内の免疫異常がDCIS進行に重要な役割を果たすことを示唆しています。変化した免疫組成は、抗原提示、T細胞活性化、免疫監視の低下を伴い、腫瘍の成長と浸潤を支持する許容的環境を作り出します。デュフィ抗原受容体（DARC/ACKR1）は、赤血球に発現するデコイケモカイン受容体であり、炎症性ケモカインを結合し、リソソームで分解することで組織の免疫恒常性を維持します。したがって、ACKR1はTMEにおける免疫細胞浸潤および免疫応答を調節します。ACKR1発現の喪失はケモカイン勾配を乱し、免疫細胞のTMEへの動員を障害し、腫瘍の免疫回避および進行に寄与すると考えられます。我々は、ACKR1が乳房TME内の免疫細胞組成と活性化を調節することによってDCIS進行に影響を与えると仮定しました。多数の独立した公開遺伝子発現データセット（GEO、Oncohuman、METABRIC）から取得した乳がん患者由来のRNA-seqデータをOmicSoftプラットフォームで解析し、ACKR1の腫瘍免疫応答およびDCIS TMEへの影響を検討しました。OncohumanおよびMETABRICデータセットの両方で、DCISからIDC病変にかけてACKR1発現の著しい低下を認め、DCIS病変におけるE-カドヘリン発現の喪失と相関しました。GEO解析により、ACKR1低発現と高発現のDCIS症例間でケモカインシグナル伝達ネットワークやサイトカイン発現プロファイルに有意差があることが明らかになりました。CIBERSORT免疫細胞分解解析により、ACKR1高発現病変と比べて、ACKR1低発現病変はDCISにおいてナイーブB細胞、活性化樹状細胞、CD4+記憶活性化T細胞、T濾胞ヘルパー細胞の割合が有意に減少していることが示されました。我々の知見は、ACKR1の状態に基づく免疫応答プロファイルの違いを示すことで、DCIS TME内の免疫シグナル伝達形成におけるACKR1の役割を支持します。DCISにおけるACKR1発現の喪失は「免疫冷淡」なTMEを支持し、腫瘍浸潤抑制因子および疾患進行の潜在的バイオマーカーとしての役割をさらに強調します。したがって、ACKR1は患者免疫応答プロファイルおよび進行傾向の洞察を提供することで臨床意思決定およびDCIS患者管理を改善する可能性があります。引用形式: Dana Franklin, Ni-Chun Tsai, Hyejin Cho, Yate-Ching Yuan, Yuqi Zhao, Padmashree Rida, Nikita Jinna. Loss of the duffy antigen receptor for chemokines (DARC/ACKR1) expression in ductal carcinoma in situ is associated with immune dysregulation and progression to invasive ductal carcinoma abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 7581.