インスリンを標的とした子宮内膜癌におけるPI3K阻害の有効性向上

要旨 インスリンおよびインスリン様成長因子は、細胞表面受容体に結合することで内膜粘膜の成長を刺激し、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3K）シグナル伝達経路を活性化します。PI3Kの異常活動は、子宮上皮における癌の発生を始動させるのに十分であり、このシグナル伝達経路はAKTやmTORなどの複数の細胞内標的を活性化することで増殖を促進します。PI3Kシグナル伝達経路の強化は、人間の子宮内膜癌の遺伝学を支配しています。PI3Kのp110aサブユニットをコードするPIK3CAの変異や、PI3K活性の分子的オフスイッチであるPTENの機能喪失変異は、子宮内膜癌において最も頻繁に変異する遺伝子の一部です。この高い変異負荷は、薬物の標的となる可能性があることを示唆していますが、PI3K経路の薬理的阻害は限られた臨床結果しか得られていません。私たちのグループは以前、子宮内膜癌の臨床バイオマーカーである高インスリン血症が、マウスにおけるPI3K阻害剤の有効性を制限し、全身性インスリンはマウスに非常に低炭水化物（ケトジェニック）食（VLCD）を与えることで減少できることを示しました。VLCDとPI3K阻害の組み合わせは、癌モデルのマウスにおける腫瘍の成長を排除できますが、PI3K阻害と全身性グルコース恒常性の不調和の関係は、子宮内膜癌においてまだ解決されていません。全身性インスリンが子宮内膜癌の成長およびPI3K阻害の有効性に与える影響を評価するために、患者由来のオルガノイドを用いて臨床的に関連する子宮内膜癌の異種移植を確立しました。この研究では、高インスリン血症が子宮内膜癌におけるPI3K阻害の有効性を制限する修正可能な要因であることを示します。高インスリン血症を抑制する薬理的エージェントであるジアゾキシドとカナグリフロジンを用いることで、腫瘍内のインスリンレベルを下げながら、PI3K阻害剤コパナリシブやアルペリシブに対するアポトーシス反応を増強できます。さらに、ケトジェニック食が全身性インスリンを減少させ、子宮内膜癌の異種移植モデルにおけるPI3K阻害の有効性を改善することを示しました。これらの発見は、PI3K経路阻害剤の進行中の臨床試験に重要な意味を持ち、癌患者の治療効果を高める方法を示唆しています。引用形式: Alexander Emmanuelli, Ezequiel Dantas, Marcus DaSilva Goncalves. インスリンを標的とした子宮内膜癌の要旨。米国癌研究会年次総会2026の議事録において; パート1（定期要旨）；2026年4月17-22日；カリフォルニア州サンディエゴ。フィラデルフィア（PA）：AACR；がん研究2026；86(7 Suppl)：要旨番号5015.