DLL3標的TCE探索のためのハイスループットルシフェラーゼがん細胞パネル

背景：T細胞エンゲージャー（TCE）は、「即戦力」の利便性、再設計ではなく患者自身のT細胞を再方向付けする二重の精密性、従来のチェックポイント阻害が失敗した後も深く持続的な反応を引き出す能力で、次世代免疫療法として注目されています。固形腫瘍のTCE開発は主要な前線ですが、従来のアッセイは限られた細胞株でしか行えず、抗原発現の全スペクトラムを探ることができず、候補選別に盲点があります。このギャップを埋めるために、胚性Notch阻害因子であるデルタ様リガンド3（DLL3）を選択しました。DLL3は高悪性度神経内分泌腫瘍で転写的に再活性化される一方、正常な成人組織には存在しません。そこで、臨床的に関連する発現勾配を体系的に再現する20メンバーのルシフェラーゼレポータ腫瘍パネルを核とした完全統合型探索プラットフォームを構築しました。方法：プラットフォームは4つのモジュールを統合しています：(1) SPS結合動態と細胞ベースの親和性スクリーニングによる生物物理的プロファイリング、(2) 並行した2D/3D腫瘍共培養アッセイおよび免疫チェックポイント阻害剤（ICI）併用によるT細胞媒介細胞傷害評価、(3) 多パラメータのT細胞活性化指標（CD69/CD25、増殖）、(4) 安全性関連の炎症シグネチャをマッピングする10重多重サイトカイン放出アッセイ。結果：多様なルシフェラーゼ神経内分泌細胞パネルを用いてDLL3標的TCE数種を紹介します。前臨床研究では、DLL3陽性細胞株におけるそれらの結合、活性化、抗腫瘍効果、及びT細胞増殖を示し、対照的にDLL3陰性細胞株では影響が低減されていることを示しました。結論：本プラットフォームはTCEの高スループット評価を可能にし、標的密度と治療効果および安全性との系統的な関連付けを実現します。標的密度とTCE性能の連結により、候補選択を指導し、固形腫瘍TCE開発を加速し、他の抗原にも柔軟に適応可能です。引用形式：Chen Cai, Yue Zhai, Kejun Mao, Yixiao Zhao, Mingying Li, Qian Wang, Yan Zhang, Lili Chai, Tj (Tiejun) Bing, . A high-throughput luciferase cancer cell panel driving DLL3-targeted TCE discovery abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1638.