マルチオミクスプロファイリングにより透明細胞型腎細胞がんの免疫微小環境をマッピング

概要 透明細胞型腎細胞がん（ccRCC）は、生物学的に異質な悪性腫瘍であり、進行を促進し治療効果に影響を与える複雑な腫瘍・免疫・間質の相互作用によって形作られる。免疫療法や併用療法が進展しているにもかかわらず、多くの患者で内因性または獲得性の抵抗性が認められ、治療失敗のメカニズムの解明と治療標的の発見のために空間的に解像された多モーダルな腫瘍微小環境プロファイリングの必要性が強調されている。そこで本研究では、Imaging Mass Cytometry（IMC）とSpatial Transcriptomics（ST）を統合し、組織構造を保持したままタンパク質および転写産物の同時現場フェノタイピングを可能とした。Hyperion XTiを用いたIMCは、リンパ球、骨髄球、間質区画を含む高解像度のタンパク質マッピングを提供し、コラーゲン、フィブロネクチン、αSMAなどの細胞外基質成分を含み、線維形成性障壁や免疫排除されたニッチを定義する。Xenium免疫強化5000遺伝子パネルを使用した補完的なSTは、T細胞の疲弊、細胞傷害性、抗原提示、インターフェロンシグナル伝達、およびストレス応答などの転写プログラムを明らかにし、タンパク質レベルでは容易に識別しにくい機能状態を捉えた。細胞ごとの空間プロテオミクスおよびトランスクリプトミクスのデータを組み合わせることで、腫瘍免疫微小環境の理解が向上する。本研究の中心的な進展は、タンパク質で定義された多細胞埋め込みとトランスクリプトミクス由来の細胞状態との直接的対応関係を確立したことである。IMCのタンパク質マーカーは組織断面全体で一貫して細胞近隣の構造的配置を描出し、空間トランスクリプトミクスは各ニッチ内で機能的プログラムを割り当て、それら状態の可変性を示した。この統合により、CD8+ T細胞が豊富な炎症ゾーンや腫瘍間質細胞の界面など特定の転写状態が異なる構造化された微小環境に集中する様子が明らかになり、これらはマクロファージのサブポピュレーションと共局在している。遺伝子発現状態を詳細に解像されたタンパク質構造に固定することで、ccRCCが免疫応答を形成し治療抵抗性を促進する空間的に組織されたメカニズムが明らかになる。この多モーダルフレームワークは、腫瘍と免疫の相互作用に関するより機械論的な理解をもたらし、単一モダリティのプロファイリングからは明らかでない空間的に基づいたバイオマーカーおよび介入ポイントの同定を可能にする。STとIMCの組み合わせは、腫瘍の複雑性を解読するための強力なフレームワークを解き放つ。分子発現を空間的文脈に結びつける統合的計算解析を通じて、この戦略は新規バイオマーカーの同定、治療標的の精緻化、精密腫瘍学の変革に寄与する可能性を持つ。研究目的利用のみに限定され、診断手順での使用不可。引用フォーマット：Thao Tran, Máikel L. Colli, Nathan H. Patterson, Qanber Raza, Liang Lim, Lauren Tracey, Alice Ly, Sanja Bajovic, James Mansfield, Christina Loh, Marc Claesen. Multi-omic profiling maps the immune multicellular environment of renal cell carcinoma abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 802.