パーキン蛋白質欠損は心筋損傷を悪化させ、心筋梗塞後の生存率を低下させる

パーキンをコードする遺伝子の機能喪失変異がパーキンソン病の発症につながることは知られています。最近、パーキンは神経細胞における異常なミトコンドリアの除去にオートファジーを介して重要な役割を果たすことが判明しました。パーキンは心臓でも発現していますが、この組織における機能的役割はほとんど探求されていません。本研究では、正常な生理的条件下および心筋梗塞に応答しての心筋におけるパーキンの役割を調査しました。エコー心臓検査によって確認したところ、パーキン欠損（Parkin(-/-)）マウスは12ヶ月齢まで正常な心機能を示しました。超微細構造解析では、パーキン欠損心臓には組織化されていないミトコンドリア網および著しく小さなミトコンドリアが見られましたが、ミトコンドリア機能には影響がありませんでした。しかし、Parkin(-/-)マウスは野生型マウスと比較して心筋梗塞に対して敏感でした。Parkin(-/-)マウスは生存率が低下し、梗塞後に野生型マウスと比較して大きな梗塞を形成しました。興味深いことに、野生型マウスの梗塞の境界ゾーンではパーキンの蛋白質レベルとミトコンドリアオートファジー（ミトファジー）が急速に増加しました。それに対して、Parkin(-/-)心筋細胞はミトファジーが減少し、梗塞後に腫れた機能不全のミトコンドリアが蓄積しました。孤立した心筋細胞におけるパーキンの過剰発現は低酸素誘導性の細胞死からも保護しましたが、機能しないパーキンソン病関連変異体ParkinR42PおよびParkinG430Dは効果がありませんでした。我々の結果は、パーキンが損傷したミトコンドリアの除去を促進することにより心筋のストレスに適応する上で重要な役割を果たすことを示唆しています。