PCSK9の阻害は、CD8+ T細胞の浸潤とTreg細胞の排除を促進することにより、大腸癌におけるPD-1阻害剤の抗腫瘍効果を高める

免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）は、多くの癌患者に好ましい臨床結果をもたらしました。しかし、大腸癌（CRC）におけるICIsの有効性は、中央値の無増悪生存期間と全生存期間が不満足であるため、依然として不足しています。ここでは、CRCモデルに基づいて、抗PD-1療法中の新しい再発メカニズムを明らかにしようとしました。PD-1のブロックは、CD8+ T細胞とTreg細胞の両方が増加したこれらの腫瘍モデルにおいてわずかな抗腫瘍効果を引き起こすことがわかりました。遺伝子マッピング分析により、プロタンパク質変換酵素サブチリシン/ケキシン型9（PCSK9）、低密度リポ蛋白受容体、トランスフォーミング成長因子-β（TGF-β）、およびCD36がPD-1ブロック中に予想外に上方制御されていることが示されました。腫瘍成長におけるこれらのタンパク質、特にPCSK9の重要な役割を調査するために、抗PCSK9抗体と抗PD-1抗体を組み合わせて、CRCでPCSK9とPD-1を同時にブロックしました。データは、抗PD-1療法中にPCSK9を中和すると、CD8+ T細胞の浸潤と炎症性サイトカインの放出が増加し、相乗的な抗腫瘍効果を引き起こすことを示しました。さらに、PCSK9とPD-1を共同阻害することにより、Treg細胞の割合が有意に減少しました。全体として、PCSK9を阻害することはCRCにおける抗PD-1療法の抗腫瘍効果をさらに強化でき、PCSK9を標的とすることがICIの有効性を高める有望なアプローチであることを示しています。