ヒト癌において特定されたホスファチジルイノシトール3-キナーゼの変異は腫瘍原性である

ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3-キナーゼ）シグナル伝達経路の構成要素をコードする遺伝子の変異は、ヒト癌において一般的である。多くのヒト腫瘍のPIK3CA遺伝子における非ランダムな体細胞変異の最近の発見は、変異した酵素の腫瘍原性の役割を示唆している。私たちは、最も頻繁に観察される三種類のPI3-キナーゼ変異：E542K、E545K、H1047Rの成長調節およびシグナル伝達特性を明らかにした。鶏胚線維芽細胞に発現させた場合、これら三つの変異体は高効率で腫瘍原性転換を引き起こす。この変換能力は、in vitroキナーゼアッセイにおける触媒活性の上昇と相関している。変異体によって転換された細胞は、Akt、p70 S6キナーゼ、4E結合タンパク質1の構成的リン酸化を示す。S6キナーゼ及び4E結合タンパク質1のリン酸化はラパマイシンの標的キナーゼ（TOR）によって調節され、タンパク質合成速度に影響を与える。TORの阻害剤であるラパマイシンは、PI3-キナーゼ変異体によって引き起こされる細胞の転換に強く干渉し、TOR及びその下流の標的が変換過程の重要な成分であることを示唆している。腫瘍原性転換活性により、変異したPI3-キナーゼタンパク質は、効果的で非常に特異的な抗癌薬に発展させることができる小分子阻害剤の有望なターゲットとなる。