卵巣癌におけるプラチナ感受性のエピジェネティック再感作

前臨床研究により、低メチル化剤が卵巣癌におけるプラチナ耐性を逆転させることが示されています。この第II相臨床試験では、我々の第I相用量決定研究の結果に基づき、プラチナ耐性を持つ卵巣癌患者において、カルボプラチン投与前に低用量のデシタビンを投与した際の臨床および生物学的活性を検討しました。重度の治療歴のあるプラチナ耐性卵巣癌患者17人のうち、このレジメンは35％の客観的反応率（RR）を誘導し、無増悪生存期間（PFS）は10.2ヶ月であり、6ヶ月後に9人（53%）が増悪から解放されました。末梢血単核細胞および腫瘍において、全体および遺伝子特異的なDNA脱メチル化が達成されました。PFSが6ヶ月を超える患者からの腫瘍バイオプシーにおける脱メチル化遺伝子の数は6ヶ月未満の患者よりも多かった（311対244遺伝子、P < 0.05）。PFSが6ヶ月を超える患者からの腫瘍のベースラインに豊富に存在した経路には、サイトカイン-サイトカイン受容体相互作用、薬物輸送体、ミトジェン活性化プロテインキナーゼ、トール様受容体およびJak-STATシグナル経路が含まれ、一方、デシタビン治療後に脱メチル化遺伝子に豊富に存在した経路には、癌、Wntシグナル伝達、アポトーシスに関連する経路が含まれていました（P < 0.01）。腫瘍におけるMLH1、RASSF1A、HOXA10、およびHOXA11の脱メチル化はPFSと正の相関関係がありました（P < 0.05）。この研究の結果は、低用量デシタビンが遺伝子と癌経路のDNAメチル化を変化させ、重度の治療歴のある卵巣癌患者においてカルボプラチンに対する感受性を回復させ、高いRRおよび延長PFSをもたらすことを示唆しています。