プリオンタンパク質の低下は、プリオン病のステージ、株およびエンドポイントにわたる疾患修飾療法である

脳内のプリオンタンパク質（PrP）発現の低下は、プリオン病における遺伝的に検証された治療仮説である。私たちは最近、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）によるPrP抑制が、予防的および遅延投与のパラダイムにおいて、脳内プリオン感染マウスの生存期間を延ばし、疾患の発症を遅らせることを示した。ここでは、治療アプローチの有効性を様々なパラダイムで検証し、投与量と投与スケジュール、プリオン株、治療タイムポイントを変化させ、症状、サバイバル、およびバイオマーカーの読み取りを調べる。追加のPrPターゲットASOを用いて前の発見を再確認し、4つの追加のプリオン株に対する治療的利益を示す。<25%のPrP抑制が予防的パラダイムにおいて生存を延ばし、症状を遅らせるのに十分であることを示す。神経炎症および神経損傷マーカーの上昇は、病的変化の検出後に投与された単回のPrP低下ASOによって逆転可能である。神経病理学の初期兆候までの任意の時点から始まるASOによる慢性的なPrP抑制は、恒常的なヘテロ接合体PrPノックアウトと同様の利益をもたらす。注目すべきは、体重減少を含む明白な症状が出た後でも、単一治療が一部の動物の生存を数ヶ月延長することである。これらの結果は、ASOによるPrP低下および一般的なPrP低下療法がプリオン病に対する有望な進展であることを支持している。