mRNAへの擬似ウリジンの取り込みは、翻訳能力と生物学的安定性が向上した優れた非免疫原性ベクターを生成します

生理的に重要なタンパク質をコーディングするin vitro転写mRNAは、治療アプリケーションにおいてかなりの可能性を持っています。しかし、現在の形では、mRNAは不安定で免疫原性があるため、臨床での使用には不適切です。ここでは、自然に修飾されたヌクレオチドを転写に取り込むことで、mRNAに生物学的特性が強化されるかどうかを調査しました。擬似ウリジンを含むmRNAは、哺乳類細胞およびライセートでテストした場合、非修飾のmRNAよりも高い翻訳能力を持つことが分かりました。また、0.015-0.15 mg/kgの用量でマウスに静脈内投与した場合、投与されたmRNAとコーディングされたタンパク質は注射後1、4、24時間に脾臓で検出され、擬似ウリジンを含むmRNAが投与された場合、両方の生成物が有意に高いレベルで存在しました。より高用量でも、非修飾のmRNAのみが免疫原性を示し、高い血清インターフェロン-アルファ（IFN-α）レベルを誘発しました。これらの結果は、ヌクレオシドの修飾がmRNAの安定性と翻訳能力を向上させ、in vivoでの免疫原性を低下させるための効果的なアプローチであることを示しています。擬似ウリジンによって付与された改善された特性は、遺伝子置換とワクチン接種の両方に対して、そのようなmRNAを有望なツールにします。