グルタミン拮抗作用による膵臓癌の代謝依存性ターゲティング

膵管腺癌（PDAC）細胞は、増殖と赤還元バランスを支えるためにグルタミン（Gln）を使用します。グルタミナーゼ阻害剤を用いてGlnの代謝を抑制しようとした初期の試みは、急速な代謝再プログラミングと治療抵抗性を引き起こしました。ここでは、PDAC細胞にGln拮抗剤である6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン（DON）を使用すると、インビトロで代謝危機が発生することを示しました。さらに、DON関連の毒性を回避するよう設計されたDONの前駆体薬であるシルピグレナスタット（DRP-104）を使用したいくつかのインビボモデルで腫瘍成長が著しく減少することを観察しました。我々は、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）シグナル伝達が補償機構として増加することを発見しました。DRP-104とトラメチニブによる併用治療は、PDACの同系モデルにおいて生存率の有意な増加をもたらしました。これらの概念実証研究は、Gln代謝を広くターゲットにすることがPDACの治療手段を提供できる可能性があることを示唆しました。ERKシグナル伝達経路阻害剤との併用は、治療結果をさらに改善する可能性があります。