液‐液相分離におけるα‐シヌクレインの「伸長した」立体構造状態の直接観察

要旨 α‐シヌクレイン（α‐syn）は本質的に無秩序なタンパク質（IDP）であり、液‐液相分離（LLPS）、繊維化を経て、ニューロン内でパーキンソン病（PD）の特徴である不溶性の細胞内レビー小体を形成する。神経毒性は凝集体の形成に先立ち、α‐synのLLPSと関連している可能性がある。LLPSの初期段階を支える分子メカニズムは未だ解明されていない。LLPSにおけるα‐synの構造的洞察を得るために、クロスリンク/質量分析（XL–MS）を利用し、COMPASS（COMPetitive PAiring StatisticS）と呼ばれる革新的なアプローチを導入した。本研究では、α‐synの立体構造アンサンブルがLLPSに伴い「ヘアピン様」構造からより「伸長した」立体構造状態へとシフトすることを示した。LLPSの重要な初期段階に関する洞察を得るとともに、LLPS構造生物学における未解決の問題を解決するのに役立つ新しい質量分析に基づくアプローチを確立した。