コーヒーに含まれるフェノール性植物化学物質であるカフェ酸は、Fynキナーゼ活性およびUVB誘導のCOX-2発現を直接阻害する

カフェ酸（3,4-ジヒドロキシシンナミン酸）は、コーヒーを含む多くの食品に存在するよく知られたフェノール性植物化学物質です。最近の研究では、カフェ酸が抗癌作用を持つことが示唆されていますが、その背後にある分子メカニズムや特定の標的タンパク質についてはほとんど知られていません。本研究では、非受容体型タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーであるFynが紫外線（UV）B誘導のシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）発現に必要であり、カフェ酸がFynキナーゼ活性を直接阻害することによってUVB誘導の皮膚癌化を抑制することを発見しました。カフェ酸は、カフェ酸とキニック酸のエステルであるクロロゲン酸（5-O-カフェオイルキニック酸）と比較して、JB6 P+マウス皮膚表皮（JB6 P+）細胞におけるUVB誘導のCOX-2発現およびその後のプロスタグランジンE(2)生産をより効果的に抑制しました。データはまた、カフェ酸がクロロゲン酸と比較して、活性化因子-1（AP-1）および核因子カッパBの転写活性の抑制を介して転写レベルでのCOX-2発現のダウンレギュレーションをより効果的に誘導することを明らかにしました。Fynキナーゼ活性は、クロロゲン酸よりもカフェ酸によってより効果的に抑制され、下流のミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）もその後阻害されました。薬理学的Fynキナーゼ阻害剤（3-(4-クロロフェニル)1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンおよびレフルニミド）のデータは、FynがJB6 P+細胞におけるMAPKのリン酸化を介してUVB誘導のCOX-2発現に関与していることも示しました。プルダウンアッセイでは、カフェ酸がFynと直接結合し、ATPとは非競合的に結合することが明らかになりました。また、マウス皮膚のin vivoデータも、カフェ酸がFynキナーゼ活性をブロックすることによってUVB誘導のCOX-2発現を抑制することを支持しました。これらの結果は、この化合物が皮膚癌に対する強力な化学予防剤として機能する可能性があることを示唆しています。