転移性細胞はリソソーム阻害に対して選択的に脆弱である

腫瘍に表現型の利点を与える分子変化は、特定の治療的脆弱性をも露呈させることがあります。転移性細胞に選択的に影響を与える可能性のある治療法を探索するために、異なる肺定着能力を持つ系譜関連のヒト膀胱癌細胞株がクロロキン（CQ）またはバフィロマイシンA1に対してどの程度感受性を示すかを検討しました。CQとバフィロマイシンA1は、いずれも高転移性の細胞に対して、低転移性の細胞に比べてin vitroでより細胞毒性が高かったです。マクロオートファジー調節因子およびリソソーム蛋白質の遺伝子的不活性化は、これはリソソームへの依存度が高いことによるものであり、マクロオートファジーには依存していないことを示しました。これらの効果のメカニズムを特定するため、in vitroでCQに耐性のある細胞を生成しました。驚くべきことに、in vitro CQ耐性の選択は、全トランスクリプトームデータの無監督クラスタ分析が示すように、転移性細胞が得られた低転移性の親細胞により類似した遺伝子発現パターンを変化させるのに十分でした；重要なことに、これらの腫瘍細胞はin vivoで転移能力が低下していました。これらの効果は、転写調節因子ID4（DNA結合阻害因子4）の発現差によって部分的に媒介されました；ID4の枯渇はin vitro CQ感受性を促進し、CQ耐性細胞の肺定着および転移を回復させました。これらのデータは、転移能力を選択することでリソソーム阻害剤に対する選択的脆弱性を付与し、転移を低下させるためのリソソーム阻害剤の使用に対する潜在的なバイオマーカーとしてID4を特定することを示しています。