誘導可能な生体内でのBrd4のサイレンシングが持続的なBETタンパク質阻害の潜在的毒性を特定する

BETファミリータンパク質は癌および炎症に対する新しい治療標的であり、そこに対して小分子阻害剤が開発された最初のクロマチンリーダーを表します。第一世代のBET阻害剤は前臨床モデルで治療効果を示しましたが、正常組織における持続的なBETタンパク質阻害の結果は不明確です。誘導可能で可逆的なトランスジェニックRNAiマウスモデルを使用して、成体動物におけるBETタンパク質Brd4の強力な抑制が複数の組織で劇的な影響を与えることを示します。Brd4が欠乏したマウスは可逆的な表皮過形成、脱毛、細胞多様性の低下および小腸における幹細胞の枯渇を示します。さらに、Brd4が抑制された腸は臓器ストレスに敏感であり、放射線照射後の再生が障害されることを示唆しており、Brd4の抑制と特定の細胞毒性治療法の併用が望ましくない相乗効果を引き起こす可能性があることを示しています。これらの発見は正常組織におけるBrd4の機能に関する重要な洞察を提供し、さらに、強力で持続的なBETタンパク質阻害に関連するいくつかの潜在的な結果を予測します。