多モーダルイメージングによって明らかにされた髄腔内抗センスオリゴヌクレオチドの脳薬理学

中枢神経系（CNS）における抗センスオリゴヌクレオチド（ASO）の髄腔内（IT）投与および薬理学が、脊髄筋萎縮症治療のために成功裏に開発されました。しかし、ASOの薬物動態（PK）および薬力学（PD）特性は、ITコンパートメントにおいてほとんど理解されていません。無標識、放射性標識、または蛍光標識されたASOのIT PKとPDを解明するために、多モーダルイメージング技術を適用しました。ラットにおける腰部ITボーラス注入後、すべてのASOは神経軸に沿って前方に広がり、髄膜に付着し、一部が末梢リンパ節および腎臓にクリアランスされました。髄膜と動脈壁との急速な結合が、ASOがグリア制限を越え、動脈内腔の基底膜や白質軸索束に沿って移動する前に続きました。いくつかの神経細胞およびグリア細胞タイプは、時間と共にASOを蓄積し、神経細胞の取り込みに先立ってグリアの蓄積の証拠が得られました。抗GluR1および抗Gabra1 ASOのIT用量は、それぞれの神経伝達物質受容体タンパク質ターゲットのmRNAおよびタンパク質レベルを2週間で著しく減少させ、抗Gabra1 ASOは4週間にわたって脳内でGABAA受容体PETリガンド18F-フルマゼニルの結合も減少させました。私たちの多モーダルイメージングアプローチは、CNS内の分布、クリアランス、およびIT投与されたASOの有効性に基づく複数の輸送経路を解明します。