RAD51C欠損癌細胞はPARP阻害剤オラパリブに対して非常に感受性が高い

PARP阻害剤は、DNA修復能力が損なわれた癌に対する合理的に設計された標的療法です。RAD51Cは、DNA損傷応答に重要な役割を果たすRAD51のパラログです。新しい経口PARP阻害剤であるオラパリブに感受性のある細胞株は、マイクロアレイ解析を用いてRAD51Cの発現レベルが低いことがわかりました。このため、RAD51Cの低発現がDNA修復プロセスを妨げ、オラパリブに対する感受性を高めると仮定しました。正常なRAD51C発現レベルの細胞と比較して、RAD51C欠損癌細胞はオラパリブに対してより感受性が高く、G2-M細胞周期の停止とアポトーシスを誘導することで、より高い割合が細胞死を遂げました。感受性のある細胞株にRAD51Cを回復させると、オラパリブの感受性が減少しました。それに対し、耐性細胞株でRAD51Cをサイレンシングすると、オラパリブに対する感受性が高まり、RAD51C発現の消失に伴いRAD51フォーカスの数が減少しました。また、癌細胞ではエピジェネティックな変化によりRAD51Cの発現が低下し、一部の胃癌組織ではRAD51Cの発現が低かったことも発見しました。さらに、オラパリブは異種移植モデルにおいてRAD51C欠損腫瘍の成長を有意に抑制しました。要約すると、RAD51C欠損癌細胞はオラパリブに対して非常に感受性が高く、RAD51C欠損がオラパリブの抗腫瘍効果を予測するバイオマーカーと見なされる可能性があることを前臨床で証明しました。