液-液相分離が病原性タウコンフォメーションを誘導する in vitro

膜のないオルガネラの形成は、液-液相分離を通じて細胞が細胞成分や反応の空間的および時間的調節の生物学的要件を満たす一つの方法です。最近、アルツハイマー病や他のタウ症と関連するタンパク質として知られるタウが液-液相分離を経ることが発見され、神経変性疾患と関連するいくつかのタンパク質の一つとなりました。ここでは、タウが生理的なタンパク質レベルで、物理的条件に似た緩衝液内の分子濃縮により in vitro で動的な液滴を形成することを示します。タウ液滴の形成は、AT8リン酸エピトープや遺伝性タウ症に関連するP301Lタウ変異を含む病気に関連する修飾によって大幅に強化されます。さらに、これらの修飾されたタウの形態によって、タウ液滴のダイナミクスは大幅に減少します。相分離の延長は、毒性コンフォメーションの時間依存的な採用とオリゴマー化を促進しましたが、線維状凝集は促進しませんでした。P301Lタウタンパク質は、相分離の延長後に最も大きなオリゴマー形成を示しました。これらの発見は、タウの相分離が非線維性病原性タウコンフォメーションの形成を促進する可能性があることを示唆しています。