AHRの遮断はL-キヌレニンによって誘導されたTreg-マクロファージ抑制軸を制限する

インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ2（IDO/TDO）によるトリプトファンの触媒分解は、さまざまな癌タイプにおける免疫抑制を促進します。トリプトファン代謝物L-キヌレニン（Kyn）は、リガンド活性化転写因子である芳香族炭化水素受容体（AHR）と相互作用し、Tregsおよび耐容性骨髄細胞の生成、CD8+ T細胞におけるPD-1のアップレギュレーションを促進します。ここでは、AHR経路がIDO/TDO過剰発現腫瘍で選択的に活性化され、免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性に関連していることを示します。IDO-Kyn-AHRを介した免疫抑制は、Tregsと腫瘍関連マクロファージの相互作用に依存し、AHRの阻害によって逆転可能であることを示します。選択的AHR遮断はIDO/TDO過剰発現腫瘍の進行を遅らせ、その有効性はPD-1遮断との併用により改善されます。我々の発見は、IDO/TDO発現腫瘍におけるAHR経路の遮断が単一のIDOまたはTDO標的剤の限界を克服し、特に免疫チェックポイント阻害剤との併用において個別化された免疫療法へのアプローチとなることを示唆しています。