cAMP-PKAによるタウのリン酸化が老化した連合皮質における変性リスクをもたらす

アルツハイマー病（AD）における神経変性のパターンは非常に特異的です：過剰リン酸化されたタウからなる神経原線維変化（NFT）は、樹状突起の棘にあるグルタミン酸シナプスを通じて広範に相互接続されている老化した連合皮質の錐体ニューロンに選択的に影響を与えます。それに対して、一次感覚皮質ではNFTがほとんど見られず、病気の終末期でさえもそうです。この選択的脆弱性と、なぜ年齢の進行が変性過程に対するハイリスク要因であるのかを理解することは、病気の病因を明らかにし、介入のターゲットを提供するのに役立つかもしれません。我々の研究では、猿の背外側前頭前野（dlPFC）におけるセリン214（pS214-tau）のcAMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）によるタウのリン酸化の年齢関連増加が明らかになりました。これにより、棘シナプスとCa(2+)-貯蔵棘装置に特異的に標的を絞っています。この増加は、老化した棘におけるcAMP-Ca(2+)シグナル伝達の増加と一致して、棘装置からのホスホジエステラーゼ4Aの喪失と対応しています。一次視覚皮質ではリン酸化されたタウは検出されず、それはADで観察されるパターンに類似しています。また、正常な連合皮質におけるリン酸化タウの未特定の小胞輸送の電子顕微鏡的証拠を報告しています—若いdlPFCの軸索と老齢のdlPFCの棘での相違に基づいており、遺伝的なげっ歯類モデルで報告された神経間病変の広がりと一致しています。pS214-Tauは正常な老齢マウスでは観察されず、霊長類における皮質間接続の進化的拡張に伴って現れることを示唆しており、人間におけるNFTや変性を越える閾値を越えています。したがって、若い連合皮質におけるネットワーク強度を柔軟に調整するために必要なcAMP-Ca(2+)シグナル伝達メカニズムは、年齢が進むにつれて乱れた場合に変性に対する脆弱性をもたらします.