SIRT4は肝臓と筋肉細胞における脂肪酸酸化およびミトコンドリア遺伝子発現を調節する

SIRT4はサーチュインファミリーのメンバーであり、グルタミン酸脱水素酵素の調節を介してインスリン分泌の調節に関与しているとされています。しかし、この酵素が他の組織での代謝調節において果たす役割は不明です。この研究では、SIRT4の枯渇が肝臓と筋肉の代謝機能を強化するかどうかを調査しました。そのため、マウスの一次肝細胞および筋管においてアデノウイルスshRNAを使用してSIRT4をノックダウンしました。SIRT4レベルが低下した肝細胞では、ミトコンドリアおよび脂肪酸代謝酵素の遺伝子発現が有意に増加しました。SIRT4ノックダウンは、in vitroおよびin vivoの両方でSIRT1のmRNAおよびタンパク質レベルの増加も引き起こしました。脂肪酸酸化（FAO）遺伝子発現の増加と一致して、SIRT4ノックダウンした一次肝細胞では対照群と比較してFAOの有意な増加を示し、この効果はSIRT1に依存していました。一次筋管においてSIRT4のノックダウンは、FAO、細胞呼吸、pAMPKレベルの増加をもたらしました。尾静脈注射によるshRNAアデノウイルスでin vivoでSIRT4がノックダウンされた際、一次肝細胞での結果と一致して、肝臓のミトコンドリアおよびFAO遺伝子発現が有意に増加することを観察しました。これらの結果は総じて、SIRT4の阻害が肝臓における脂肪の酸化能力を高め、筋肉におけるミトコンドリア機能を増強することを示しており、2型糖尿病などの異所性脂質貯蔵に関連する疾患に対する治療的利益を提供する可能性があります。