マウスとヒトの自己免疫経路は、TYK2擬似キナーゼドメインの薬理学的安定化によって阻害される

TYK2は適応免疫および先天免疫応答に関与する非受容体型チロシンキナーゼです。以前に示された不活化コーディング変異体は、このキナーゼの受容体刺激による活性化を防ぎ、免疫不全なしでいくつかの一般的な自己免疫疾患から高い保護を提供します。この不活化コーディング変異体の表現型を再現する薬剤は、自己免疫の治療において重要な進展を示す可能性があります。BMS-986165は、受容体刺激によるTYK2の活性化を同様にアロステリックに阻害し、タンパク質の調節ドメインへの最適化された結合を通じて高い選択性と効力を持つ強力な経口薬剤です。BMS-986165は、自己免疫に不可欠なヒトTH17、TH1、B細胞、および骨髄系細胞におけるシグナル伝達および機能応答を、in vitroおよびin vivoのフェーズ1臨床試験で阻害しました。BMS-986165は、ループス腎炎および炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて、複数の自己免疫経路の遮断と一致する robust 効力を示し、複数の免疫媒介疾患に対する治療の可能性を支持しています。