ARN-509：前立腺癌治療のための新しい抗アンドロゲン

アンドロゲン受容体（AR）への依存は、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の核心的メカニズムとして理解されるようになりました。これはこの病気の最も進行した形態です。確立されたおよび新しいAR経路標的薬剤は、転移性CRPCにおいて臨床的な有効性を示していますが、用量制限の副作用は現在の全ての薬剤にとって問題残ります。本研究では、ARの過剰発現に対して完全に拮抗的な競合的AR阻害剤ARN-509の発見と開発について報告します。ARN-509は、ARの転写活性と前立腺癌細胞の増殖、薬物動態、in vivo有効性の阻害のために最適化されました。ビカルタミドとは対照的に、ARN-509はCRPCの前臨床モデルにおいて有意なアゴニスト活性を示しませんでした。さらに、ARN-509はARの核局在やDNA結合を誘導する活性を持っていませんでした。ヒトCRPCの臨床的に妥当なマウス異種移植モデルにおいて、ARN-509はMDV3100よりも高い有効性を示しました。このモデルではARN-509の最大療法反応は30 mg/kg/dで達成されましたが、同じ反応を得るにはMDV3100で100 mg/kg/dおよびより高い定常状態の血漿濃度が必要でした。したがって、ARN-509は現在のAR拮抗薬よりも人間において最大限の有効な用量に達する可能性が高いことを示す特性を持っています。私たちの発見は、去勢感受性および去勢抵抗性の前立腺癌の両方における有望な治療薬としてのARN-509の前臨床的原理の証拠を提供します。