ミコバクテリウム・チュベルクローシスにおけるピラジナミド耐性に関与する新規エフラックスタンパク質Rv0191、Rv3756c、Rv3008、Rv1667cの同定

ピラジナミド（PZA）は、結核（TB）の治療に使用される重要な薬剤です。PZAは前駆体薬であり、pncA遺伝子によってコードされるピラジナミダーゼ（PZase）によって活性成分であるピラジン酸（POA）に変換される必要があります。PZAへの耐性は主にpncAの変異によって引き起こされ、少なくともrpsA、panD、clpC1の変異によって引き起こされることもありますが、これらの変異を持たない臨床株が存在することが知られています。これまでに、ミコバクテリウム・チュベルクローシスにおいてPOAのエフラックスが示されましたが、関与するエフラックスタンパク質は特定されていませんでした。本研究では、M. tuberculosisプロテオームマイクロアレイを用いてPOA結合研究を行い、POAに結合する4つのエフラックスタンパク質（Rv0191、Rv3756c、Rv3008、およびRv1667c）を同定しました。M. tuberculosisにおける4つのエフラックスポンプ遺伝子の過剰発現は、PZAとPOAには低レベルの耐性を引き起こしましたが、他の薬剤には耐性を示しませんでした。さらに、レセルピン、ピペリン、ベラパミルなどのエフラックスポンプ阻害剤を追加すると、エフラックスタンパク質Rv0191、Rv3756c、Rv3008、およびRv1667cを過剰発現させたM. tuberculosis株においてPZAへの感受性が増加しました。我々の研究は、これらの4つのエフラックスタンパク質がPZA/POAのエフラックスに関与し、M. tuberculosisにおけるPZA耐性を引き起こす可能性があることを示しています。今後の研究では、臨床株におけるPZA耐性におけるこれらの役割を評価する必要があります。