PLK1阻害は、獲得したパルボシクリブ抵抗性を持つCCND1駆動の乳癌転移において強力な抗腫瘍活性を示す

エストロゲン受容体（ER）陽性乳癌（BC）の患者の相当数は、内分泌治療（ET）に対する抵抗性を発展させ、転移性疾患で再発します。ここでは、マッチした原発性乳腫瘍と骨転移由来の患者由来異種移植（PDX）の全エクソームシークエンシングおよび遺伝子発現解析を行います。転写体解析は、PDXにおけるG2/Mチェックポイントの濃縮とPolo様キナーゼ1（PLK1）のアップレギュレーションを明らかにします。PLK1阻害は、獲得したパルボシクリブ抵抗性を持つ異なるRB陽性PDXを含む、高い増殖性を持つCCND1駆動のPDXにおいて腫瘍縮小を引き起こします。内分泌抵抗性細胞株における機序研究は、細胞増殖を調整するPLK1のER非依存的機能を示唆しています。最後に、ER陽性BCの2つの独立した臨床コホートにおいて、PLK1の高発現と転移フリー生存期間の短縮およびアナストロゾールに対する低反応との強い関連性を見出しました。結論として、私たちの発見は、パルボシクリブ治療中に進行する患者を含む、進行したCCND1駆動のBC患者におけるPLK1阻害剤の臨床開発を支持します。