高血糖がCCN2によるTrkA受容体の活性化を介して腎細胞損傷を引き起こす

CCN2は分泌型プロ線維化タンパク質であり、糖尿病性腎症（DN）で高度に発現し、その病因に関与している。しかし、DNにおけるCCN2の作用は依然として不明である。我々は以前、CCN2がトロポミオシン受容体キナーゼA（TrkA）を介してシグナル伝達を引き起こすことを示した。正常な腎臓にはTrkAの微量発現が見られるが、いくつかの腎症ではその発現が上昇している。しかし、DNにおけるその役割は探求されていない。本研究では、人間およびマウスのDNにおけるTrkAの新たな発現を示す。続いて、TrkAの活性化につながる分子メカニズムを研究し、虚血再灌流損傷や虚血を模倣したin vitro実験によって示されたように、低酸素が関与していることを示し、低酸素が病気につながる共通の経路であることを示唆する。また、高血糖にさらされた腎細胞は、メサンギウム細胞、尿細管上皮細胞、足細胞においてTrkAのリン酸化を引き起こしたが、糸球体内皮細胞や腎線維芽細胞ではそうではなかった。さらに、高血糖がリン酸化された細胞外シグナル関連キナーゼ1/2およびSnail1の誘導を引き起こしたことを報告するが、これは小干渉RNAを用いてTrkAまたはCCN2をサイレンシングすることで打消された。結論として、我々は、糖尿病腎においてTrkAが活性化される新たな証拠を提供し、抗TrkA療法がDNにおいて有益である可能性を示唆する。