DJ-1はIP3R3-Grp75-VDAC1との相互作用を通じてER-ミトコンドリアの結合の完全性と機能を調節する

DJ-1の機能喪失変異は常染色体劣性早発型パーキンソン病（PD）と関連しているが、その根本的な病因メカニズムは依然として不明である。ここでは、DJ-1が試験管内および生体内でミトコンドリア関連膜（MAM）に局在することを示す。実際、DJ-1はIP3R3-Grp75-VDAC1複合体の重要な成分であり、物理的に相互作用している。DJ-1の喪失は、IP3R3-Grp75-VDAC1複合体の破壊を引き起こし、内因性膜（ER）-ミトコンドリアの結合を減少させ、試験管内でMAMとミトコンドリアの機能を妨害した。これらの欠損は野生型DJ-1によって救済されるが、IP3R3-Grp75との相互作用が減少した家族性PD関連のL166P変異体では救済されなかった。さらに、DJ-1の欠失は、カルバコール治療後にカルシウム流出によるIP3R3の分解を妨害し、試験管内でMAMにおけるIP3R3の蓄積を引き起こした。重要なことに、DJ-1ノックアウトマウスの脳内でもIP3R3-Grp75-VDAC1複合体とMAMにおける同様の欠損が見られた。散発性PD患者の黒質においてDJ-1のレベルが低下し、これがIP3R3-DJ-1相互作用とER-ミトコンドリアの結合の減少に関連していた。これらの所見は、DJ-1がERとミトコンドリア間の完全性とカルシウムの情報伝達の調節に関与する細胞メカニズムに対する洞察を提供し、ER-ミトコンドリアの結合が障害されることがPDの病因に寄与する可能性があることを示唆している。