MCL-1の薬理学的標的化がミトファジーを促進し、アルツハイマー病マウスモデルにおける病理を改善する

神経細胞のミトファジーを誘導することがアルツハイマー病の治療介入として利用できるという証拠が増加しています。本研究では、2024種類のFDA承認薬または薬候補のライブラリをスクリーニングし、UMI-77を予想外のミトファジー活性化因子として明らかにしました。UMI-77はMCL-1の既知のBH3模倣因子であり、がん細胞におけるアポトーシスを誘導するために開発されました。私たちは、UMI-77が非致死的な用量でアポトーシスとは無関係に強力にミトファジーを誘導することを発見しました。メカニズムに関する研究により、MCL-1がミトファジー受容体であり、LC3Aに直接結合することが明らかになりました。最後に、UMI-77がin vivoでミトファジーを誘導でき、APP/PS1アルツハイマー病マウスモデルにおいて分子および行動表現型を効果的に逆転させることを確認しました。私たちの発見はミトファジーのメカニズムに光を当て、MCL-1がミトファジー受容体であり、ミトファジーを誘導するために標的化できることを示し、アルツハイマー病の治療介入のための薬剤ターゲットとしてMCL-1を特定します。