脳癌におけるPTEN変異の特徴づけは、PTENのモノユビキチン化がタンパク質の安定性と核内局在を促進することを示しています

PTENは、癌のPI3キナーゼシグナル伝達を拮抗するPIP3ホスファターゼです。この強力なシグナル伝達経路を抑制する重要な役割により、特に脳腫瘍において最も変異の多い腫瘍抑制遺伝子の一つと考えられています。PTEN欠損は、一般的に発現または酵素活性の喪失から生じると考えられています。私たちの患者16人から採取した悪性神経膠腫の一次細胞でPTENを解析することにより、PTENの膜および細胞核での局在を阻害する変異を報告しますが、リピッドホスファターゼ活性には影響を与えません。細胞および生化学的解析と構造モデリングにより、2つの変異がPTENの分子内相互作用を破壊し、その構造を開いてPTENのポリユビキチン化を強化し、タンパク質の安定性を低下させることが明らかになりました。さらに、モノユビキチン化を促進することで、変異したPTENのタンパク質の安定性と核内局在が増加します。したがって、我々の発見は癌に関連するPTEN欠陥の分子メカニズムを提供し、PTENのモノユビキチン化を標的とした脳癌治療につながる可能性があります。