メトホルミンおよび他のビグアニドがミトコンドリアの酸化的リン酸化に与える影響

ビグアニドであるメトホルミンは、2型糖尿病の治療に広く処方されており、実験モデルにおいて抗腫瘍活性があります。メトホルミンによるミトコンドリア呼吸複合体Iの阻害が、その細胞系特異的作用および治療効果の主な原因であるという証拠があるにもかかわらず、メトホルミンと複合体Iとの間の分子相互作用は未だ特定されていません。本稿では、哺乳類のミトコンドリアにおける酸化的リン酸化に対する五つの薬理学的に関連するビグアニドの影響を説明します。ビグアニドは、ユビキノン還元（競争的ではなく）を阻害することによって複合体Iを阻害し、独立して複合体Iフラビンによって反応性酸素種の生成を刺激することを報告します。また、ビグアニドはミトコンドリアATP合成酵素も阻害し、そのうちの2つはATP合成ではなくATP加水分解のみを阻害します。したがって、ビグアニドを複合体IおよびATP合成酵素の新しいクラスの阻害因子として特定します。孤立した複合体Iと培養細胞に対するビグアニドの効果を比較することによって、私たちは、3つの抗糖尿病性および潜在的な抗腫瘍性ビグアニド（メトホルミン、ブフォルミン、フェンホルミン）を、2つの抗マラリア性ビグアニド（シクログアニル、プログアニル）から区別します。前者は哺乳類のミトコンドリアに蓄積され、酸化的リン酸化に影響を与えるのに対し、後者は除外されるため寄生虫のみに作用します。私たちのメカニズムに関する洞察および薬物動態の知見は、癌、糖尿病、マラリアを含む新しいおよび既存の治療アプリケーションにおけるビグアニドの役割を理解し、発展させることに関連しています。