リチウム塩素は細胞モデルにおいてタウのリン酸化、キナーゼ活性、およびRho GTPaseシグナル伝達を変化させる

タウの過剰リン酸化と細胞内蓄積は、アルツハイマー病（AD）を含むいくつかの神経変性疾患の病理学的特徴である。AD患者におけるタウのリン酸化を調節するためのタンパク質キナーゼ阻害剤を使用した臨床試験では混合の結果が示されている。リチウム塩を使用した臨床試験については、β-アミロイドによるリチウムの隔離によって説明でき、この問題はAβフィブリルおよびオリゴマーに対する親和性が低いリチウム塩の選択によって回避でき、将来の臨床試験における治療効果とポジティブな結果を促進する可能性がある。本研究では、強力なセリン/スレオニンキナーゼGSK-3βの阻害剤である塩化リチウム（LiCl）が、ヒトトリプルミューテントタウ-tGFPを過剰発現するU2OS細胞株および炎症誘導によるタウの過剰リン酸化を伴うマウス皮質ニューロン/BV-2共培養モデルを使用してタウのリン酸化およびキナーゼ活性に与える影響を評価した。我々は、共培養モデルにおいて、炎症の誘導が評価されたリン酸化部位でのタウリン酸化の増加につながることを示した。LiClは、濃度およびターゲットとするリン酸化部位に応じて、タウのリン酸化を低下させた。U2OS細胞株からのプロテオミクスデータは、LiCl処理が調査されたほとんどのリン酸化部位でのリン酸化の減少をもたらしたことを示し、これは生化学的データと一致していた。我々のデータは、LiClがGSK-3βを超えた他のキナーゼにも影響を与える可能性を示唆している。さらに、ADの病因に関与することが知られているさまざまなRho GTPaseサイクルに属する複数のタンパク質のリン酸化状態の変化も観察された。全体として我々のデータは、LiClがタウリン酸化部位、キナーゼ、およびRho GTPaseなどのAD関連経路に及ぼす影響を理解するために拡張されることを示している。• LiClはRho GTPaseによるシグナル伝達に関連するタンパク質のリン酸化に影響を与える。• LiCl処理はAD関連のタウリン酸化部位のリン酸化を減少させる。• 結果は、LiClがGSK-3βを超えたキナーゼの活性を調節する可能性があることを示唆している。