Ras経路の変異は再発した小児急性リンパ芽球性白血病に広く存在し、MEK阻害に対する感受性を与える

再発した急性リンパ芽球性白血病（ALL）の多くの子供にとって、予後は不良であり、結果を改善するための新しい治療法が必要です。私たちは、Ras経路を活性化させる体細胞変異（KRAS、NRAS、FLT3、PTPN11）を調べるために、ALL-REZ BFM 2002クリニカルトライアル（www.clinicaltrials.gov, #NCT00114348）に参加したB系統ALLの子供たちのサンプルをスクリーニングしました。その結果、変異は非常に普及していることが示されました（206中76）。臨床的には、早期再発、中央神経系（CNS）への関与、特にNRAS/KRAS変異の場合は薬剤耐性などの高リスク特徴と関連していました。KRAS変異は全体生存率の低下と関連していました。マッチした診断サンプルの変異スクリーニングでは、多くが野生型（WT）であることがわかりましたが、より感度の高いアレル特異的アッセイを使用することにより、多くの症例で低レベルの変異したサブポピュレーションが見つかり、これらが初期治療を生き残り、その後再発時に現れたことを示唆しています。ミトゲン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1/2阻害剤セリュメチニブ（AZD6244、ARRY-142886）の前臨床評価は、Ras経路変異のALLとWT細胞の間において、in vitroおよび一次ALLで移植された整形外科的異種移植モデルにおいて有意に異なる感受性を示しました；後者では、RAS変異したCNS白血病が減少しました。これらのデータを考慮すると、Ras経路変異による再発ALLに対するセリュメチニブの臨床評価は妥当であるかもしれません。