要旨：癌は依然として主要な世界的健康問題であり、世界中で2番目に多い死亡原因です。化学療法や標的療法の進展にもかかわらず、多剤耐性や選択性の限界、重篤な副作用などの問題が効果的な治療の妨げとなっています。サイクリン依存性キナーゼ2（CDK2）は、細胞周期のG1/S遷移における重要な調節機能から魅力的な治療標的として浮上しています。この点において、CDK2を選択的に抑制することで、細胞周期の進行を停止させ、増殖を抑制し、癌細胞にアポトーシスを誘導することができます。本レビューでは、主要なヘテロ環構造の比較分析を通じて、ATP部位認識、ヒンジ領域の関与、CDK2好ましい結合様式の達成能力における明確な違いが強調されています。さらに、構造-活性関係の傾向は、最適化されたヒンジ結合モチーフ、制御された疎水ポケットの占有、および立体的混雑の軽減が、効果とCDK2の選択性の主要な決定要因であることを示しています。本レビューは、CDK1、CDK4、CDK6などの密接に関連するキナーゼに対する選択性に焦点を当て、CDK2阻害剤としてのN-ヘテロ環構造の設計における最近の進展を批判的に要約します。しかし、多くの高いポテンシーを持つ類似体は、最適な薬物特性や一貫性のないin silico ADMETプロファイルに悩まされており、これが大きな移行的課題となっています。したがって、CDK2を標的とした癌療法における耐性と薬物動態の制約を克服するための将来の方向性として、新たな戦略が議論されています。
Chakraborty et al.（水曜日）がこの問題を研究しました。